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法規資料

液相色譜串聯質譜系統注冊審查指導原則

來源:CMDE   發布時間: 2022-11-28 14:54:35   瀏覽:9次  字號: [大] [中] [小] [收藏]
本指導原則旨在指導注冊申請人對液相色譜串聯質譜系統注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導原則是對液相色譜串聯質譜系統的一般要求,申請人應依據產品的具體特性確

本指導原則旨在指導注冊申請人對液相色譜串聯質譜系統注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對液相色譜串聯質譜系統的一般要求,申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規強制執行,如有能夠滿足法規要求的其他方法,也可以采用,但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的,隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于質量分析器為三重四極桿的液相色譜串聯質譜系統的注冊。

本指導原則不適用于質量分析器非三重四極桿的液相色譜串聯質譜系統,例如液相色譜-單四極桿質譜聯用儀、液相色譜聯用高分辨質譜(例如飛行時間質譜、軌道阱質譜)、基質輔助激光解析電離飛行時間質譜等產品的注冊。

二、注冊審查要點

(一)監管信息

1.產品名稱要求

產品的命名應采用《醫療器械分類目錄》的品名舉例或國家標準、行業標準中的通用名稱,應符合《臨床檢驗器械通用名稱命名指導原則》。以產品結構和預期目的為依據、結合產品結構和性能命名。產品由液相色譜儀和質譜儀組成,一般可根據產品實際表述為液相色譜串聯質譜檢測系統” “超高效液相色譜串聯質譜檢測系統” “液相色譜-三重四極桿質譜聯用儀。

2.產品的結構和組成

產品一般由液相色譜模塊、質譜模塊和軟件組成,其中液相色譜模塊一般由輸液泵(如二元泵/四元泵)、柱溫箱和自動進樣器組成,質譜模塊一般由離子源(如ESI/APCI)、真空系統(渦輪泵、前級泵)、三重四級桿質量分析器、檢測器組成。申報產品一般與色譜柱聯用。

3.分類代碼

產品管理類別:類,分類編碼:22-10-03。

4.注冊單元劃分的原則和實例

液相色譜串聯質譜系統的注冊單元原則上以技術原理、結構組成、性能指標、適用范圍為劃分注冊單元的依據,應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》。

例如,若產品結構組成存在較大差異的,宜劃分為不同的注冊單元。例如,若輸液泵分別為二元泵和四元泵,導致流速精度和混合精度存在差異,宜劃分為不同的注冊單元。申報產品若分別為分體式和一體式的,宜劃分為不同的注冊單元。

(二)綜述資料

1.產品工作原理/作用機理

在液相色譜串聯質譜檢測系統中,輸液泵提供流經液相色譜體系(固定相)的高壓溶劑流(流動相),自動進樣器將一定量的樣品注入該流動相中。載有樣品的流動相流經液相色譜柱(放置在柱溫箱中以控制溫度),樣品中的不同化學組分被色譜柱分別吸附保留。樣品組分以不同順序從色譜柱上洗脫下來,依次通過樣品傳輸管路進入質譜儀進行分析。樣品中不同組分的洗脫速度取決于當前流速和比例流動相下,樣品組分與固定相之間的作用力強弱。樣品分子通過(加熱)電噴霧電離源(ESI/大氣壓化學電離源(APCI)等電離形成離子。電場作用使樣品離子加速進入質量分析器。施加在質量分析器上的受控rf電壓(射頻電壓)和dc電壓(直流電壓)可形成能使特定質荷比的離子保持有界振蕩通過質量分析器的電場;其他質荷比的離子則因無法順利通過四極桿而被濾除。通過改變rfdc電壓即可實現不同質荷比離子的分離和掃描。離子分離后進入質譜的檢測器,撞擊高能打拿極釋放出電子并在電子倍增器中放大電子數量(或為撞擊多通道電子倍增管涂層并放大電子數量),最后轉化為電信號。軟件對電信號進行數據處理分析、存儲和顯示。

申請人應當根據申報產品的設計要求按照步驟寫明工作原理,重點對各主要部件功能模塊、軟件核心算法進行描述,可采用文字加圖示的方式對各模塊的工作原理和結構組成進行詳細描述,對申報產品能夠進行的試驗項目類型進行描述,并寫明申報產品區別于其他同類產品的特征。申報產品若有不同的檢測模式,建議描述不同檢測模式的應用場景。

關于主要結構組成(包括關鍵組件和軟件等)及主要功能的描述舉例如下:

1)輸液泵:輸液泵是液相色譜模塊的關鍵部件,以穩定的流速和壓力輸送流動相。輸液泵的穩定性影響分析結果的重復性和準確性。

2)柱溫箱:色譜柱與流動相的溫度影響著組分的分離平衡。柱溫箱的控溫功能可使色譜保留時間相對穩定,達到較好的分離效果。

3)自動進樣器:定量吸取樣品,在輸液泵的配合下將樣品傳輸至色譜柱的裝置。與手動進樣相比,重復性好,可提高進樣穩定性。

4)離子源:將待測樣品轉化為可以被質譜儀分析的氣態離子。常用的離子源包括電噴霧源(ESI)和大氣壓化學電離源(APCI)。 ESI 源:溶解在流動相中的中性樣品在強電場作用下帶電,液體伴隨著氮氣流等作用發生霧化。隨著液滴體積的逐漸減小,液滴的表面作用力產生變化,當達到一定極限值,樣品電離為可帶正或負電荷的離子。ESI技術的離子化效率高,正負離子模式均可分析。‚ APCI源:流動相被霧化后汽化,溶劑分子被電離后與樣品氣態分子碰撞,經過復雜反應后生成離子。在大氣壓條件下完成整個電離過程。APCI源適用于中等極性到弱極性的化合物分析。

5)真空系統:為了減少離子與背景氣體的碰撞淬滅,需要維持真空環境,減少背景氣體分子數量以維持足夠的離子平均自由程。

6)質量分析器:質譜儀的核心部件。三重四極桿是目前應用最為廣泛的質量分析器,由兩個串聯的四極桿以及位于兩個四極桿中間的碰撞室構成。離子化的樣品在第一個四極桿質量分析器中進行質量分析。按質荷比被選定的離子在碰撞室中與惰性氣體碰撞發生裂解,產生一系列新離子。新的二級離子產物被第三個四極桿質量分析器檢測。

7)離子檢測器:接收并檢測分離后的離子,放大輸出信號。

2.產品的適用范圍/預期用途/禁忌證

按照國家藥監局發布的注冊申報資料要求提供產品的適用范圍、預期使用環境、適用人群、禁忌證,需與申報產品的性能、功能相符,并需與臨床評價資料結論一致。

2.1適用范圍

建議采用以下形式描述:產品基于色譜和質譜原理,在臨床上用于對人體生物樣本(如全血、血漿、血清、尿液、腦脊液、唾液、組織勻漿液、組織樣本、肺泡灌洗液等)的內源(如維生素、氨基酸、激素、有機酸、多肽、蛋白、糖類)或外源(如治療藥物、毒物)被分析物進行定性或定量檢測。

申請人對聲稱的樣本類型或被分析物類別應當提供相應的支持性資料;以上樣本來源或被分析物類別僅為舉例,未窮盡全部類型。

2.2預期使用環境

明確申報產品預期使用的地點,如醫療機構。

明確可能會影響申報產品安全性和有效性的環境條件,即申報產品的正常工作條件,包括電源要求、溫度、濕度、空間要求、海拔高度等,對每一條件均應給出具體的指標要求(如電源電壓為220V±22V、50Hz±1 Hz,溫度范圍15℃25℃,相對濕度不大于75%)。

建議明確氣體的類型(氮氣、氬氣)和純度要求。

2.3禁忌證

目前尚無研究表明此產品的禁忌證。

3.產品的不良事件歷史記錄

不良事件表現包括檢測結果不穩定、儀器故障(工作中突然停止、提示故障不出結果、黑屏)等。

4.與申報產品聯合使用的信息

申報產品一般與色譜柱聯用。色譜柱直接影響分離效果,應當明確色譜柱的詳細信息并提交相關支持性資料,包括外觀、柱效能、色譜峰對稱性、壓降、評價報告(應包括柱號、柱規格、固定相名稱及批號等)等?蓞⒖GB/T 30433《液相色譜儀測試用標準色譜柱》、GB/T 32268《十八烷基鍵合相(C18)高效液相色譜柱性能測定方法》等標準。

(三)非臨床資料

1.產品風險管理資料

申請人應參考YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》和YY/T 1406.1《醫療器械軟件第1部分:YY/T 0316應用于醫療器械軟件的指南的有關要求》(該標準作為YY/T 0316的補充)規定的過程和方法,在產品生命周期內對申報產品可能出現的危險進行判定,對每一傷害的風險進行判定和評價,形成風險管理報告,控制這些風險并監視控制的有效性,分析評價剩余風險,充分保證產品的安全性和有效性。

風險管理報告應包括生產和生產后信息,具體內容參考YY/T 03169章和《基本原則》的2.1.2e)f)。所有產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時,申報資料中的風險管理報告應包括上述內容。未在境外上市產品注冊時,風險管理報告中的此項內容可留空,上市后持續開展風險管理,將風險管理貫穿于產品的全生命周期。

1.1產品可能存在的危險

液相色譜串聯質譜系統可能存在的危險大致可包括五個方面,即:能量危險、生物學和化學危險、操作危險、信息危險、軟件危險。

液相色譜串聯質譜系統常見的危險示例見下表:

 

1 液相色譜串聯質譜系統常見的危險示例

危險分類

危險原因分類

危險示例

能量危險

電氣危險

外殼漏電流對操作者造成電擊傷的危險

未經培訓拆卸設備導致的漏電流的危險

清潔和消毒過程中,對部件(包括應用部件和配件)造成損壞

電場或磁場危險

可能共同使用的設備(移動電話、離心機、生化分析儀等)對申報產品的電磁干擾

靜電放電對申報產品產生的干擾

申報產品正常工作中產生的電磁場對可能共同使用的其他設備的影響等引發的危險

熱能危險

儀器工作過程中,會產生熱能,如果電路老化、使用時間過長、防護不當,使熱能聚集,或在使用中接觸到加熱器,可能對操作者造成熱能傷害

機械危險

墜落導致機械部件松動,導致檢測結果錯誤、誤差過大或顯示異常

運行過程中機械部件振動過大,導致儀器誤差過大或顯示異常

部件運動過程中觸碰導致機械部件復位故障,測量位置不準,結果異常

聲能

運行過程中若噪音過大,可能對操作者造成傷害

生物學和化學危險

毒性物質和化學物質

漏液而導致接觸有害試劑、檢測完成后剩余樣本、試劑和廢棄物處理不當引起的環境污染、交叉感染

使用的清潔劑、消毒劑殘留引發的危險;有毒有害元件的處理不當引發的危險

操作危險

安裝不當

由于儀器安裝不當或未對儀器的安裝使用環境(包括溫濕度、氣體條件等)進行充分評估導致的危險,造成氣體泄漏、溶劑泄漏等實驗室環境污染;或產生噪聲污染。

操作不當

由不熟練/未經訓練的人員使用,未對使用者進行培訓或者使用者未按說明書中的要求進行操作,造成的檢測失敗、檢測結果不準確。

使用與設備不相匹配的試劑、樣本基質,造成的檢測失敗、檢測結果不準確。

未在制造商規定的使用環境條件下使用產品,造成檢測結果不準確,產品壽命降低。

若的部件在使用前或使用中需要進行連接或重新連接,連接故障可能帶來風險。

維修不當

產品的檢測裝置超過壽命、長時間未經校準或校準方法錯誤,導致檢測結果不準確

未按產品說明書的規定對申報產品進行保養清潔、未按產品說明書的規定及時更換元器件,造成的產品檢測結果不準確

信息危險

標識、標志不足

標記缺少或不正確,標記的位置不正確,不能被正確的識別

不能永久貼牢和清晰可辨,不能耐受溫度、摩擦及正常使用時可能遇到的溶劑和試劑的影響

說明書內容不足

不符合法規及標準規定的產品說明書

未充分告知限制信息

未對不正確的操作、與其他設備共同使用時易產生的危險(源)進行警告

未正確標示包裝儲運條件、消毒方法、維護信息、對所有標識警告符號的闡述

未對合理可預見的誤用進行警告等引發的危險(源)

未明確產品使用期限,長期使用可能使儀器的易耗品磨損,導致對測量結果造成不良影響

未明確報警信息,導致無法正確排除儀器故障

顯示信息錯誤

產品的溫度或壓力等參數讀數/顯示不準確,導致檢測結果不準確

軟件危險

軟件設計/操作危險

軟件設計用戶界面項目選擇或切換時不方便、界面設計存在缺陷、菜單提示不清晰導致檢測結果出錯

網絡安全危險

未經授權的人員查看和更改患者數據

數據交換時醫療器械相關數據未設計授權訪問、修改、刪除,無法保證數據的保密性、完整性和可得性

 

1.2可參考的附錄

與產品有關的安全特征判定可參考YY/T 0316的附錄C。危險(源)、可預見的事件序列和危險情況判斷可參考YY/T 0316的附錄E、I。風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監視相關方法可參考YY/T 0316的附錄F、G、J。針對體外診斷設備的附加風險管理內容,可參考YY/T 0316的附錄H。軟件相關的潛在隱患可參考YY/T1406.1的附錄C。

2.產品技術要求及檢驗報告

2.1產品技術要求

根據《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求,產品技術要求應包含產品名稱、產品型號/規格及其劃分說明、性能指標和檢驗方法。

2.1.1產品名稱、產品型號/規格及其劃分說明

產品名稱、型號/規格應與綜述資料的相應內容保持一致。

明確軟件的名稱、型號規格(若適用)、發布版本、版本命名規則,軟件模塊(含醫用中間件)若有單獨的版本、版本命名規則均需說明。

2.1.2性能指標和檢驗方法

性能指標、檢驗方法可參考YY/T 1740.1《醫用質譜儀 第1部分:液相色譜-質譜聯用儀》、GB/T 33864《質譜儀通用規范》、GB/T 35410《液相色譜-串聯四極質譜儀性能的測定方法》。性能指標包括功能性指標、安全性指標,其內容應與產品性能研究資料的內容一致,并具有確定的研究依據。性能指標至少應包括質量范圍、質量準確性、質量穩定性、質量分辨率、掃描速度、輸液泵流速準確度、靈敏度、精密度、線性、攜帶污染率、自動進樣器溫度準確度、柱溫箱溫度準確度、自動進樣器線性、軟件臨床功能、電氣安全、電磁兼容、環境試驗、網絡安全等內容。

軟件組件的性能指標包括功能、使用限制、接口、訪問控制、運行環境(若適用)、性能效率(若適用)等要求。其中,功能明確軟件的全部核心功能(含安全功能)綱要,注明選裝、自動功能,申報產品的軟件功能一般包括數據采集和數據分析(包括定性分析、定量分析)。軟件組件的性能指標要求具體參照《醫療器械軟件注冊審查指導原則(2022年修訂版)》執行。

檢驗方法應優先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法,對于尚無公認的或已頒布的標準檢驗方法,應當與產品性能研究資料的內容一致,并保證該方法具有可重現性和可操作性。

如產品有額外模塊實現額外功能,應增加相應的性能指標要求和檢驗方法。例如,若申報產品為全自動儀器,應考慮對加樣裝置的功能性指標要求:加樣準確度和重復性等。申報產品通常具有加熱功能,應符合GB 4793.6《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第6部分:實驗室用材料加熱設備的特殊要求》。

2.2同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則和實例

同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。對同一注冊單元內代表產品的選取應關注技術原理、主要結構組成、不同型號的性能指標、適用范圍等方面的差異,若差異較大,則應劃分為不同的注冊單元。對于典型性產品的選擇,申請人應當提供相關資料予以證明。原則及舉例如下:

2.2.1應當按最不利的原則確定覆蓋性,不能覆蓋的差異性應分別檢測。當沒有充足證據能夠證明同一注冊單元內不同型號規格產品之間電氣安全性能、電磁兼容性能可以相互覆蓋時,應選取注冊單元內每一型號規格產品進行電氣安全指標和電磁兼容項目檢測。

2.2.2涉及安全有效性的關鍵件應一致,若不一致則應分別檢測。關鍵件一般包含:電源線、熔斷器、電源濾波裝置、電源開關、電源模塊、加熱控制模塊、過溫保護器件、過壓控制器檢、離子源、質量分析器電源開關等。

3.研究資料

3.1產品性能研究

應當提供產品性能研究資料,包括功能性指標、臨床項目分析性能、安全性指標(如電氣安全與電磁兼容、輻射安全)以及與質量控制相關的其他指標的確定依據,所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎,可包含但不限于以下內容:

3.1.1功能性指標研究資料

應根據綜述資料中有關申報產品結構組成和各主要組成裝置的情況,提供申請人設計開發過程中對各模塊/部件設計輸入輸出的詳細的研究資料,明確產品功能性指標的評價方式。舉例如下:

3.1.1.1液相色譜模塊性能研究:(1)溫控系統研究:為保存樣本,減少揮發,自動進樣器應具備低溫保存樣品的功能。為達到較好的分離效果,柱溫箱應具備控溫功能。應當確定自動進樣器和柱溫箱的溫度準確度要求,并提供驗證方案和驗證報告。(2)自動進樣器的線性、進樣準確性、輸液泵流速準確度:應當對自動進樣器的線性、進樣準確性和輸液泵流速準確度進行驗證,并提供驗證方案和驗證報告。(3)攜帶污染率研究:按照高濃度樣本、高濃度樣本、高濃度樣本、零濃度樣本、零濃度樣本、零濃度樣本的順序為一組,在儀器上進行測定驗證,計算攜帶污染率,提供驗證方案和驗證報告?紤]到不同物質在管道的吸附性差異,建議對低吸附性物質和高吸附性物質分別驗證。

3.1.1.2質譜模塊性能研究:(1)關鍵部件性能研究:應提供質譜模塊對于安全和性能關鍵部件的性能研究資料,例如:三重四極桿的最大掃描速度/分辨率/質量穩定性/質量準確性研究、離子源的流速/靈敏度/加熱溫度研究、電子倍增管的動態范圍和靈敏度研究、真空系統(渦輪泵、前級泵)的真空度研究等。(2)質譜模塊研究:將質量分析器安裝至真空腔內,并安裝離子源和檢測器,對質量范圍、質量準確性、質量穩定性、質量分辨率、靈敏度、精密度、峰強度等指標進行驗證,并提供驗證方案和驗證報告。對于適合用負離子模式分析的化合物(例如雌二醇、雌三醇、雌酮等),應當提供負離子模式下的靈敏度驗證資料。若申報產品具有多個離子源(例如ESI源、APCI源),應當對不同的離子源模式分別進行驗證。

3.1.1.3整機性能研究資料:應針對產品設計要求,研究申報產品的各項性能指標以驗證各項性能指標能否達到設計預期。

3.1.2申報產品臨床項目分析性能的研究資料

建議申請人綜合考慮申報產品的適用范圍、臨床分析可執行的掃描模式(MRM等)、離子源模式(ESI/APCI等)、分析類型(定性/定量)、樣本類型(血液/尿液等)和被分析物(內源小分子/外源小分子等)類型,按照對申報產品評價最不利原則(例如含量較低、存在基質效應、存在同分異構干擾等),選取代表性的臨床項目,采用臨床樣本進行研究,測試參考物質含量,驗證臨床準確度、重復性、質量穩定性、靈敏度、線性范圍等指標,對主要性能進行系統性評估,并形成驗證報告。

應詳述所選擇的代表性項目的依據,代表性項目應當覆蓋申報產品的樣本類型和被分析物類型。例如,若申報產品適用的樣本類型為血液(全血、血漿、血清)、尿液、唾液、組織勻漿液;適用的被分析物為內源小分子(激素、維生素、氨基酸)、內源大分子(多肽、蛋白)、外源小分子(免疫抑制劑、精神類藥物)、外源大分子(抗體類藥物),則應充分考慮樣本類型與被分析物的多種組合情形,對每一種組合情形選取代表性項目進行驗證。

對于某些分析性能項目,如難以直接獲得相應濃度水平的臨床樣本,申請人可采用臨床樣本進行人工添加的方法制備高濃度水平樣本、適當采用稀釋或者經處理去除分析物獲得低濃度樣本,但應當在研究資料中充分闡述無法獲得的依據并詳細說明獲得特殊濃度樣本的方法。一般而言,不應超過總樣本量的20%。申請人應當分析人工添加樣本與真實樣本之間的異同,二者應具有可互換性。

3.1.3安全性指標研究資料

包括電氣安全指標和電磁兼容指標兩大類。電氣安全指標應當包括GB 4793.1《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第1部分:通用要求》、GB 4793.6《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第6部分:實驗室用材料加熱設備的特殊要求》、GB 4793.9《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第9部分:實驗室用分析和其他目的自動和半自動設備的特殊要求》、YY 0648《測量、控制和試驗室用電氣設備的安全要求.2-101部分:體外診斷(IVD)醫用設備的專用要求》及其他適用的國家標準和行業標準中的所有指標,電磁兼容指標應當包括GB/T 18268.1《測量、控制和實驗室用的電設備 電磁兼容性要求 第1部分:通用要求》和GB/T 18268.26《測量、控制和實驗室用的電設備 電磁兼容性要求 第26部分:特殊要求 體外診斷(IVD)醫療設備》及其他適用的國家標準和行業標準中的所有指標。申請人應對上述項目進行研究,按照法規要求提交相應的檢測報告。

3.1.4環境條件對產品性能指標無顯著影響的研究資料

主要包括氣候環境條件、機械環境條件、運輸條件等,可參考GB/T 14710《醫用電器環境要求及試驗方法》及其他適用的國家標準和行業標準中的相關指標。申請人應對上述項目進行研究,按照法規要求提交相應的檢測報告。

正常工作環境以產品標稱為準,但需經相應環境試驗驗證。明確標識供電類型、電壓。

3.2產品有效期和包裝研究

3.2.1產品有效期研究資料

應詳述申報產品中包含的易耗、易損、需定期更換或者具有固定使用壽命的主要元器件(例如離子源、三重四極桿質量分析器、檢測器等)的情況,對影響壽命的因素逐一分析。對于產品中有限次重復使用的部分,應提供使用次數或期限研究資料。應當給出產品使用期限,詳述確定產品使用期限的具體理由并提供相關驗證數據。

有關產品有效期研究資料的詳細內容,建議按照《有源醫療器械使用期限注冊技術審查指導原則》的要求進行編寫。

3.2.2產品包裝研究資料

在宣稱的有效期內以及實際或模擬運輸儲存條件下,保持包裝完整性的依據和相關驗證數據。

3.3軟件研究

該產品一般均含有軟件,注冊申請人應依據《醫療器械軟件注冊審查指導原則》、《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則》等要求,提交相應注冊申報資料。

3.3.1應提供《軟件研究資料》,其內容應當符合《醫療器械軟件注冊審查指導原則》、YY/T 0664《醫療器械軟件 軟件生存周期過程》等的要求。申請人應當根據產品預期的臨床檢測項目可能對患者造成的風險,確定申報產品隨機軟件的安全性級別。

3.3.2應提供關于軟件版本命名規則的聲明,明確軟件版本的全部字段及字段含義,確定軟件的完整版本和發布版本。其中,軟件的完整版本應與軟件研究資料中的相應內容保持一致,發布版本應與產品說明書、軟件研究資料的內容保持一致。軟件版本命名規則需與質量管理體系保持一致,軟件模塊(含醫用中間件)若有單獨的版本、版本命名規則均需說明。

3.3.3有關軟件研究資料的詳細內容,建議按照《醫療器械軟件注冊審查指導原則》的要求編寫。軟件設計依據YY/T 0664等文件編寫。軟件設計主要分為以下幾個階段:軟件開發與計劃、軟件風險管理、需求說明書、概要設計、詳細設計、軟件測試等,驗證軟件開發及測試應當符合設計要求。申請人應當根據《醫療器械軟件注冊審查指導原則》的要求提供相應的軟件研究資料。重點關注軟件需求是否與軟件功能一致,軟件驗證與確認的過程與結果;針對所有的軟件功能是否均提供了相應的資料;是否存在剩余缺陷,關注軟件缺陷可能產生的風險(如:檢測不準確、設備故障、設備不穩定)及其控制措施,確定剩余風險在可接受范圍內。

3.3.4軟件功能:軟件功能從技術特征角度大體上可分為處理功能、控制功能、安全功能,其中處理功能是指加工醫療器械數據(即醫療器械產生的用于醫療用途的客觀數據)或基于模型計算的功能,控制功能是指控制/驅動醫療器械硬件運行的功能,安全功能是指保證醫療器械安全性的功能。

軟件處理功能一般為數據采集和數據分析(包括定量分析、定性分析)。(1)數據采集:對儀器進行自動調諧或檢驗調諧,確保儀器狀態運行正常后,通過設置和運行液相色譜系統參數、質譜系統參數,編輯采集方法以及工作列表,控制自動進樣,完成樣品采集過程。(2)數據分析:a.定量分析:根據不同濃度化合物標準品分別進樣得到的色譜峰自動積分面積并制作標準曲線,從而計算未知濃度化合物的濃度。b.定性分析:例如,通過質量數、離子對比率、保留時間來確認化合物的信息。

3.3.4如產品包括具備電子數據交換、遠程訪問與控制、用戶訪問三種功能當中一種及以上功能,應當在軟件研究資料中單獨提交自研軟件網絡安全研究報告。若使用現成軟件組件,根據其使用方式提交相應研究資料。有關網絡安全描述文檔的具體要求,建議參照《醫療器械網絡安全注冊審查指導原則》。

(四)臨床評價資料

該產品目前未納入《免于進行臨床評價醫療器械目錄》,應當按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求,結合產品特征、臨床風險、已有臨床數據等情形,依據《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》的要求判斷申報產品的臨床評價路徑。

1.若開展臨床試驗,應當符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》、《醫療器械臨床試驗設計指導原則》等文件的要求。

建議根據申報產品適用的樣本類型、被分析物類型、正負離子掃描模式、儀器的檢測靈敏度和質量范圍、臨床常用程度(例如激素、藥物、維生素)、檢測結果對于醫療決策的影響程度(例如可對病情進行初步判斷、提示腫瘤等疾病,或不直接影響病人的用藥處理等)、是否存在干擾物質(例如存在多種結構相似的代謝物)等多種因素,選取典型的代表性項目開展臨床驗證。

2.若通過同品種醫療器械的臨床數據進行申報產品臨床評價的,應當符合《醫療器械臨床評價技術指導原則》、《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》等文件的要求。建議申請人按照等同性論證流程圖所述的路徑進行等同性論證,若能建立申報產品與對比產品的等同性,可使用等同器械的臨床數據進行臨床評價,并按照《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》的要求完成臨床評價報告。

 

1 等同性論證流程圖

 

(五)產品說明書和標簽樣稿

1.產品說明書

產品說明書應當符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》和YY/T 0466.1中的相關要求,結合產品特點一般應當包括以下內容:

1.1產品名稱、型號、規格;

1.2注冊人的名稱、住所、聯系方式及售后服務單位,進口產品還應當載明代理人的名稱、住所及聯系方式;

1.3生產企業的名稱、住所、生產地址、聯系方式及生產許可證編號,委托生產的還應當標注受托企業的名稱、住所、生產地址、生產許可證編號;

1.4醫療器械注冊證編號;

1.5產品技術要求的編號;

1.6產品性能、主要結構組成、適用范圍

1.6.1主要結構組成

建議以實物照片/示意圖加文字的形式對申報產品的整體結構進行描述,標明各主要模塊的名稱(應包含軟件組件,并注明軟件組件的名稱、型號規格和發布版本)。

建議以實物照片/透視圖/俯視圖/剖面圖加文字的形式對各主要模塊逐一進行描述,標明每一主要模塊的主要組成結構和主要元器件的名稱,對于重要元器件或功能零部件,建議單獨進行描述。

建議對軟件的全部功能(包含安全功能)進行描述,明確軟件發布版本。重點對用戶界面的整體情況、各功能窗口涉及的操作功能、通訊接口及協議進行介紹。

如產品涉及醫療器械網絡安全,說明書應提供網絡安全說明和使用指導,明確用戶訪問控制機制、電子接口及其數據類型和技術特征、網絡安全特征配置、數據備份與災難恢復、運行環境等要求。

1.6.2適用范圍

與綜述資料中描述保持一致。

1.6.3工作原理

建議對申報產品采用的工作原理進行詳細描述。

1.6.4性能指標

建議寫明以下內容:產品基本參數(主機尺寸、整機重量、功耗等)、正常工作條件(溫度、濕度、大氣壓力、電源要求)、電氣安全(瞬態過壓類別、污染等級)、電磁兼容信息(分組、分類)、檢測時間、整機性能指標(準確度、重復性、靈敏度、線性)、產品功能等。

1.7禁忌證、注意事項、警示以及提示的內容

1.8安裝和使用說明或者圖示

建議包括:產品安裝說明及技術圖、線路圖;產品正確安裝所必須的環境條件及鑒別是否正確安裝的技術信息;其他特殊安裝要求等。

建議以圖示加文字的形式詳細描述具體操作方法,包括樣本處理、調諧、檢測程序、結果傳輸和打印等步驟。顯示屏上用戶界面如何操作應有詳細的圖示和文字描述。

對產品預期使用者的技術知識、經驗、教育背景、培訓有要求的,在說明書中應予以明確。

建議在產品說明書中明確產品的掃描模式,以及被分析物質使用何種掃描模式(應當提供相應的掃描模式驗證資料)。

說明書應當告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。

若產品具有輻射或潛在輻射危害,說明書應詳細說明輻射的性質,對使用者、他人或患者(若適用)的防護措施,避免誤用的方法,降低運輸、貯存和安裝的風險。

1.9產品維護和保養、特殊儲存、運輸條件、方法

1.9.1維護和保養

建議以文字加圖示的方式對使用者能夠進行的維護保養措施,包括不同周期(如每日、每周、每月)維護項目和方法。重點零部件維護的周期和方法可詳細描述。

1.9.2故障排除

建議以列表方式對申報產品正常使用過程中可能出現的可由使用者自行排除的故障進行詳細描述,應當至少寫明故障的表現、可能原因、建議的處理方式。

建議在列明可由使用者自行排除的故障基礎上,加注以下內容:當儀器出現故障,但顯示的錯誤代碼不在上表內,應立即停止操作,并聯系客服工程師。

1.9.3廢棄物處理

建議明確廢棄物(例如廢氣、廢液)的處理要求。

1.10生產日期,使用期限或者失效日期

注明產品的生產日期,使用期限或者失效日期。使用期限或者失效日期應當根據產品有效期研究資料的內容寫明具體日期,并注明確定依據。建議注明關鍵部件的推薦使用壽命。

考慮到儀器維護、保養、維修的情況,建議申請人可在產品說明書中注明有效期的同時,加注以下內容:在使用過程中,用戶應當按照產品說明書的要求對產品進行維護、保養和維修。在維護、保養和維修后,經確認仍能保持基本安全性和有效性的產品,可以正常使用。

1.11配件清單,包括配件、附屬品、損耗品,注明名稱、更換周期以及更換方法等。建議明確配套使用的色譜柱的相關信息,例如功能、性能指標等。

1.12醫療器械標簽所用的圖形、符號、縮寫等內容的解釋

1.13說明書的編制或者修訂日期

2.最小銷售單元的標簽樣稿

液相色譜串聯質譜系統的標簽樣稿應當符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》的要求,其內容應當至少包括第十三條規定的所有適用內容。

(六)質量管理體系文件

確保產品和質量管理體系符合性的具體要求。

1.產品生產制造相關要求

1.1生產工藝過程及過程控制點

建議根據申報產品的實際情況,以流程圖的形式對生產工藝過程進行詳細描述,并根據流程圖逐一描述其中的過程控制點。

1.2生產場地

申請人應當對與申報產品有關的研制場地和生產場地情況進行概述。提交研發、生產、檢驗場地布局圖。明確不同工序的完成地點。

如申報產品具有多個研制、生產場地,則對每一研制、生產場地的情況均應進行概述。

三、參考文獻

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[2]國家藥品監督管理局.臨床檢驗器械通用名稱命名指導原則:國家藥監局關于發布有源手術器械通用名稱命名指導原則等6項指導原則的通告2022年第26[Z].

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[5]GB/T 33864,質譜儀通用規范[S].

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[7]GB 4793.1,測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第1部分:通用要求[S].

[8]GB 4793.6,測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第6部分:實驗室用材料加熱設備的特殊要求[S].

[9]GB 4793.9,測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求第9部分:實驗室用分析和其他目的自動和半自動設備的特殊要求[S].

[10]GB/T 14710,醫用電器環境要求及試驗方法[S].

[11]GB/T 18268.1,測量、控制和實驗室用的電設備 電磁兼容性要求 第1部分:通用要求[S].

[12]GB/T 18268.26,測量、控制和實驗室用的電設備 電磁兼容性要求 第26部分:特殊要求 體外診斷(IVD)醫療設備[S].

[13]GB/T 29791.1,體外診斷醫療器械 制造商提供的信息 第1部分:術語、定義和通用要求[S].

[14]GB/T 29791.3,體外診斷醫療器械 制造商提供的信息(標示)第3部分:專業用體外診斷儀器[S].

[15]YY 0648,測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第2-101部分:體外診斷(IVD)醫用設備的專用要求[S].

[16]YY/T 1441,體外診斷醫療器械性能評估通用要求[S].

[17]YY/T 0316,醫療器械 風險管理對醫療器械的應用[S].

[18]YY/T 0466.1,醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分:通用要求[S].

[19]YY/T 0664,醫療器械軟件 軟件生存周期過程[S].

[20]YY/T 1406.1,醫療器械軟件第1部分:YY/T 0316應用于醫療器械軟件的指南[S].  

 

 

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